Лечение болевых синдромов антидепрессантом венлафаксином. Антидепрессанты - при лечении боли и обезболивании Антидепрессанты при хронической боли

С.С. Павленко. Областной противоболевой центр. Новосибирск

I. Представление об острой, хронической и патологической боли. Патофизиологические и клинические особенности хронической боли. Основные виды хронических болевых синдромов. Нейрохимия хронической боли.

Обычно, острая боль представляет собой симптом какой-либо внезапно возникшей патологии или повреждения тканей. Острую боль можно назвать физиологической, поскольку она выполняет определённую защитную функцию и, сигнализируя о развитии патологических процессов в тканях, способствует развитию в организме адаптационных комплексных реакций. Лечение острой боли обычно направлено на устранение причины, вызвавшей эту боль, либо на минимизацию её алгогенного действия (блокады).
Хроническая или рецидивирующая боль имеет многокомпонентное происхождение, в основе которого лежат не только патофизиологические, но и тесно взаимодействующие психологические и социальные факторы. Хроническую боль называют также патологической болью, так как она имеет патогенное значение для организма, и, вызывая расстройство функций ЦНС, психические и эмоциональные нарушения, ведёт к повреждению внутренних органов.
Хроническая (патологическая) боль считается самостоятельным заболеванием с первичным патологическим процессом в соматической сфере и вторичной дисфункцией периферической и центральной нервной системе. Её главными отличиями являются длительность (не менее 3 - 6 мес.), повышение устойчивости пациента к проводимой терапии, отсутствие прямой зависимости от выявления и устранении вызвавшей её причины.

Хроническая боль может быть трёх типов:

1. Боль в результате непрекращающегося длительного воздействия (грыжа межпозвонкового диска).
2. Боль после острой травмы, но продолжающаяся значительно дольше нормального периода заживления (каузалгия, регионарный болевой синдром, фантомная боль).
3. Боль без определённой, видимой, заметной причины (головные боли мышечного напряжения, мигрень).

• Хроническая боль - самостоятельное заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеют психо-эмоциональные и социальные факторы. При хронической боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей её причиной.
• В механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы.
• Согласно эпидемиологическим исследованиям существует тесная связь между депрессией и хронической болью.

Существуют различные классификации хронической боли. В основе большинства из них лежит локализация болевого синдрома: головные боли, боли в шее и спине, лицевые боли, боли в конечностях, боли в груди, боли в животе, боли в области таза.
Различают также боли соматического происхождения, нейрогенные и психогенные боли.
В механизмах развития хронической боли, независимо от её локализации и происхождения, важное значение отводится медиаторным системам головного и спинного мозга:

• Серотонинергической
• Норадренергической
• Дофаминергической
• ГАМК-ергической
• Пептидергической (опиоидно и неопиоидной).

В результате многочисленных клинических и экспериментальных исследований установлено следующее:

1. Интратекальное введение серотонина вызывает анальгезию и угнетает активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, вызванных болевой стимуляцией.
2. При введении в определённые зоны головного мозга (большое ядро шва) ингибиторов обратного захвата серотонина, что способствует высвобождению серотонина из синаптических терминалей, развивается анальгетический эффект.
3. Избирательное разрушение нисходящих серотонинергических путей усиливает болевую реакцию.

Подобные же результаты получены и при исследовании влияния адренергической медиаторной системы. Оказалось, что норадреналин модулирует болевые сигналы как на супрасегментарном, так и на спинальном уровнях. Поэтому блокаторы адренергических рецепторов повышают болевую чувствительность, а агонисты (клофелин) тормозят активность ноцицептивных нейронов в ответ на болевое раздражение.

II. Хроническая боль и депрессия.

Многочисленные клинико - эпидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между хронической болью и депрессией. Данные по распространению депрессии среди пациентов с хронической болью колеблются от 30 до 87%.
Некоторые исследователи считают депрессию ведущим фактором в снижении трудоспособности у больных с хронической болью, либо наиболее значимой мотивацией при обращении за медицинской помощью.
Однако связь депрессивных расстройств и хронической боли не представляется однозначной, и существsуют различные альтернативные варианты их причинно-следственных отношений:

1. Хроническая боль - причина депрессии.
2. Пациенты с депрессией более склонны к восприятию болей.
3. Хроническая боль и депрессия опосредованно связаны другими промежуточными факторами (потеря дееспособности).

III. Фармакотерапия хронической боли. Адъювантная терапия. Использование антидепрессантов в лечении хронической боли.

В медикаментозной терапии хронических болевых синдромов используется две основные группы препаратов:

1. Анальгетики (опиоидные и неопиоидные)
2. Адъювантные анальгетики.

Адъювантные анальгетики, или “коанальгетики”, представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые обеспечивают анальгезию либо при специфических болевых синдромах, либо нейтрализуют побочные действия опиоидов, что позволяет продлить их анальгетический эффект. К ним относят лекарственные средства, не обладающие прямыми анальгезирующими свойствами, но приобретающими их при определённых обстоятельствах (антигистаминные средства, транквилизаторы, антиконвульсанты и др.).
Хроническая (патологическая) боль представляет собой именно те условия, при которых применение в большей степени адъювантных средств ведёт к положительному эффекту. Среди последних значительное место принадлежит антидепрессантам.
К сожалению, в широкой клинической практике назначение антидепрессантов врачами мотивируется только желанием вызвать седативный эффект и, тем самым, создать благоприятный фон для основной терапии (анальгетиками). Между тем известно, что применение антидепрессантов оказывает положительный эффект у 50-60% больных с ХБС. Данные более 60 клинических трайлов показывают анальгетическое действие антидепрессантов при лечении большинства ХБС.
Считается, что антидепрессанты оказывают анальгетический эффект по трём основным механизмам:

1. Уменьшают депрессию.
2. Потенцируют действие анальгетиков или эндогенных опиатных пептидов.
3. Обладают собственными анальгезирующими свойствами, которые заключаются в длительной пролонгации синаптической активности норадреналина и серотонина.

ХБС - общее показание для применения антидепрессантов, однако некоторые болевые синдромы являются облигатным показанием для их назначения. К ним относятся нейрогенные болевые синдромы (диабетическая невропатия, герпетическая невропатия, каузалгия и др.), некоторые виды первичных головных болей (головная боль мышечного напряжения, мигрень, абузусная головная боль и др.).

IV. Фармакотерапия антидепрессантами ХБС.

В таблице представлены различные группы антидепрессантов, различающихся по механизму своего действия.

В лечении ХБС применяются антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата нейромедиаторов: неизбирательные и избирательные.
К первой группе относятся трициклические и четырёхциклические антидепрессанты.
1. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин).
Их фармакологическое действие заключается в ингибировании обратного захвата норадреналина и серотонина, что ведёт к накоплению данных нейромедиаторов в области рецепторов.
Начальная доза трициклических антидепрессантов составляет от 10 до 25 мг вечером, перед сном, с последующим увеличением суточной дозы на 10-25 мг каждые 3-7 дней до максимальной, составляющей от 75 мг (мигрень, головные боли напряжения) до 150 мг (нейропатические боли). К концу первой недели возможен анальгетический эффект, на 2-3 неделе наступает психотропный эффект - улучшается настроение, повышается трудоспособность, исчезает тревожное ожидание боли. Терапия проводится несколько месяцев с постепенной отменой.

Побочные эффекты:

1. Холинергические: сухость во рту, неясность и затуманивание зрения, запоры, задержка мочеиспускания, синусовая тахикардия, головокружение.
2. Гистаминергические: сонливость, увеличение веса.
3. Адренергические: ортостатическая гипотензия, кардиотоксичность.

2. Четырёхциклические антидепрессанты (мапротилин-лудиомил, миансерин-леривон). Отличаются преимущественным действием на норадренергическую трансмиттерную систему. Имеются данные об эффективности Миансерина (Леривона) при лечении головных болей мышечного напряжения. Кроме того, препарат удобен при необходимости получения седативного эффекта. В нашей практике Миансерин с хорошим эффектом применялся при болях в нижней части спины в дозе от 10 до 30 мг в сутки.
Препараты этой группы отличаются минимальными побочными эффектами, к которым можно отнести: сонливость, увеличение веса и ортостатическую гипотензию.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин-прозак, венфлаксин, нефазодон, сертралин-золофт, пароксетин-паксил).
Роль селективных ингибиторов в лечении хронической боли противоречива и пока существует немного клинических трайлов, доказывающих их эффективность при нейрогенных болях.
Наибольшую известность получил флуоксетин (прозак) при лечении головных болей: мигрени и, особенно, хронических головных болей напряжения. Назначается по 1 капсуле (20 мг) 1 раз в сутки в течение 6-8 недель. Значительный эффект по данным отечественных авторов (А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская и др.) получен у 65% пациентов. Доказано, что флуоксетин вызывает статистически достоверное уменьшение частоты приступов и их продолжительности.
Селективные ингибиторы обладают минимальной антихолинергической и a -адренергической блокирующей активностью и тем самым минимальными побочными эффектами (тошнота, рвота, тревожность и беспокойство, сексуальная дисфункция, головные боли, возбуждение).

V. Оценка эффективности использования антидепрессантов в лечении ХБС.

Согласно последним обзорам применения антидепрессантов с целью анальгезии (Onghena, Van Houdenhove, 1992) в плацебо - контролируемых исследованиях:

1. В среднем, среди популяции больных с ХБС, получающих антидепрессанты, эффект встречается у 74%.
2. Величина анальгетического эффекта при использовании антидепрессантов не зависима от преимущественно органической или психологической основы боли.
3. Величина анальгетического эффекта не зависит от антидепрессивной активности препарата, наличия маскированной депрессии, а также применения антидепрессантов в качестве седативных средств. Поэтому антидепрессанты с более выраженным седативным эффектом должны быть использованы у пациентов с нарушениями сна для снижения риска привыкания к гипнотикам.
4. Не существует очевидных преимуществ в выборе антидепрессантов селективного действия (серотонина или норадреналина). Однако, антидепрессанты, обладающие низкой селективностью в ингибировании обратного захвата моноаминов, обладают большим анальгезирующим эффектом.

Антидепрессанты
(тимоаналептики, тимолептики)

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Соотношение эффективности и осложнений, вызываемых антидепрессантами (McQuay et al. 1996)

Номер журнала: ноябрь 2006

Антидепрессанты используются не только в психиатрической практике, но и в практике неврологов и терапевтов. Неврологи назначают антидепрессанты для лечения депрессивных состояний у неврологических больных, хронических болевых синдромов и невропатической боли, панических атак, нарушений пищевого поведения, синдрома предменструального напряжения, превентивной терапии мигрени. Наиболее трудной задачей для невролога является выявление депрессивных расстройств, которые часто сопровождают неврологические заболевания. Сложности диагностики зависят от преобладания в неврологической и соматической практике атипичных, маскированных депрессий, легких или умеренных по степени тяжести или хронических субклинических ее вариантов, которые объективно трудно распознать . Больные, обращающиеся к неврологу, обычно не жалуются на типичные симптомы депрессии, прежде всего их беспокоит:

· постоянное чувство усталости;

· общая слабость;

· сниженная работоспособность;

· повышенная раздражительность;

· внутреннее напряжение и тревога;

· вегетативные проявления (сердцебиение, одышка, тошнота, сухость во рту, несистемное головокружение);

· постоянные болевые ощущения в различных частях тела: голове, спине, груди, животе или во всем теле;

· нарушения сна;

· расстройства аппетита и веса тела;

· снижение полового влечения;

· расстройства менструального цикла.

Распознать депрессию возможно, лишь будучи хорошо информированным о клинических проявлениях депрессии и нацеленным на ее диагностику.
Можно выделить целый ряд клинических проявлений, которые должны насторожить врача и заставить его подумать о депрессии. Прежде всего, это многочисленность, противоречивость, изменчивость жалоб, которые не соответствуют конкретному неврологическому или соматическому заболеванию, и несоответствие жалоб, которые предъявляет больной, объективным данным, полученным при осмотре или при помощи дополнительных методов обследования. Следует обращать внимание на специфику нарушений сна. Как правило, для типичной депрессии характерны ранние утренние пробуждения на два-три часа раньше обычного с чувством разбитости, плохого настроения, тоски, невыспанности. Однако при атипичной депрессии чаще встречаются трудности засыпания, неспокойный, поверхностный сон или гиперсомния. При типичной депрессии наблюдается снижение аппетита, существенное уменьшение количества ежедневно принимаемой пищи и связанное с этим значительное и быстрое снижение массы тела. При атипичной депрессии может выявляться, наоборот, повышенный аппетит с пристрастием к высокоуглеводной пище и повышение массы тела. Суточное распределение проявлений болезни с пиком плохого самочувствия в утренние часы и некоторое его улучшение к вечеру – достаточно характерная черта типичной депрессии. При атипичной депрессии, особенно в сочетании с тревогой, плохое настроение наряду с чувством усталости, разбитости, потери сил и энергии может нарастать в вечерние часы. К настораживающим симптомам можно отнести еще две характерные особенности: постоянное чувство усталости, которое не следует за какой-либо деятельностью, а предшествует умственной или физической нагрузке, и настойчивое и постоянное обращение за медицинской помощью, несмотря на полное отсутствие результатов лечения.
Существенное значение имеют особенности анамнеза, которые могут заставить врача заподозрить депрессию у пациента: сведения о депрессии у родственников больного, особенно первой степени родства; наличие в анамнезе у пациента эпизодов плохого самочувствия со сходными симптомами, особенно сезонные обострения в осенне-зимний период; депрессивные эпизоды, суицидальные попытки, прием психотропных средств в анамнезе самого пациента.
Виды депрессий у неврологических больных весьма многообразны. Депрессия может развиваться у больных с текущим органическим неврологическим заболеванием ЦНС. По данным разных авторов, депрессия диагностируется при синдроме паркинсонизма от 30 до 90 % случаев . При болезни Паркинсона депрессия наблюдается почти у половины больных. Более того, болезнь Паркинсона в 12 % случаев может дебютировать с депрессивной симптоматикой, которая опережает двигательные проявления болезни, что существенно затрудняет диагностику .
Постинсультная депрессия, по данным Robinson et al. (1987), Morris et al. (1990), House et al (1991), развивается у 20-50 % пациентов в первый год после развития инсульта. Выраженность постинсультной депрессии зависит от многих причин: локализации инсульта, степени неврологического дефекта, возраста больного, стадии и срока инсульта . Статистические данные колеблются в зависимости от подтипа депрессии. Так, по данным Chemerinski, Robinson (2000), большая депрессия встречается у постинсультных больных с частотой от 0 до 25 %, а малая депрессия – с частотой от 10 до 30 % . Наибольшая частота депрессий встречается у больных в поздний восстановительный период инсульта.
Депрессивные расстройства могут развиваться одновременно с симптомами прогрессирующей деменции. Причем депрессия наблюдается чаще при сосудистой деменции, чем при болезни Альцгеймера. Статистические данные весьма противоречивы: так, по данным McPherson S, Cummings J. (1997), депрессия при сосудистой деменции наблюдается в широчайшем диапазоне от 0 до 71 %, составляя в среднем 30 % . Дифференциальная диагностика деменции и депрессии весьма сложна, так как ряд симптомов у этих двух состояний идентичен. Именно в связи с этим широко используется термин псевдодеменция, которым обозначают снижение когнитивных функций, характерное для депрессии.

Депрессия может формироваться и в связи с поражением мозга гипоксического, аутоиммунного, метаболического, интоксикационного характера, при патологическом изменении гормонального статуса, что наблюдается при целом ряде соматических и эндокринных заболеваний: поражении почек и печени, сердечно-сосудистой и легочно-сердечной недостаточности, гиперпаратиреоидизме, гипотиреозе, сахарном диабете, патологически протекающем климаксе, синдроме предменструального напряжения, первичном гиперкортицизме, болезни Аддисона, авитаминозах (особенно В12 дефицитной анемии), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни, гастритах, энтероколитах, гепатитах, циррозах), онкологических заболеваниях, системной красной волчанке, ревматоидном полиартрите.

Другим вариантом депрессии является реактивная или психогенная депрессия как следствие воздействия психотравмирующей ситуации или как ответ на острый эмоциональный стресс. Один из вариантов развития депрессии – это реактивное состояние в ответ на болезнь.
Связи депрессии и органического неврологического заболевания можно представить следующим образом :

Для диагностики депрессии необходимо использовать принятые диагностические критерии (МКБ-10).
К основным проявлениям депрессии относятся:

К дополнительным проявлениям депрессии относятся:

Важным диагностическим критерием является обязательное присутствие основных депрессивных проявлений практически ежедневно, большую часть дня и не менее двух недель.
При легком депрессивном эпизоде (субдепрессии) основные проявления депрессии выражены слабо и неотчетливо. Достаточно присутствие двух из трех основных симптомов и двух дополнительных. В клинической картине может доминировать один моносимптом – повышенная утомляемость, снижение энергии, нарушения сна или аппетита. Депрессивные проявления могут быть замаскированы тревожными, болевыми, вегетативными жалобами. Никакого снижения социального или профессионального функционирования не наблюдается.
При депрессии средней тяжести должны присутствовать два основных и три или четыре дополнительных симптома. Они выражены умеренно, при этом определяются некоторые затруднения в социальном и профессиональном функционировании.
При тяжелой депрессии все три основных депрессивных симптома отчетливо и ярко выражены. Широко представлены (более четырех) дополнительные депрессивные симптомы. Выявляются суицидальные тенденции. Наблюдаются выраженные нарушения социального функционирования и неспособность к профессиональной деятельности. Тяжелую депрессию лечат только психиатры!
Если депрессивное расстройство длится более двух лет, диагностируют хроническую депрессию или дистимии.
В неврологической практике часто наблюдаются атипично протекающие, соматизированные (маскированные, скрытые, вегетативные) депрессии. При такой депрессии больной может не предъявлять собственно депрессивные жалобы, а постоянно испытывать стойкие соматические симптомы, чаще других – постоянное чувство усталости и хроническую боль или многочисленные вегетативные ощущения. Следует подчеркнуть частую встречаемость при маскированной депрессии ипохондрических, астенических и тревожных расстройств, которые нередко выходят на первый план, затмевая собственно депрессивные симптомы. Особенно специфично сочетание тревоги и депрессии при хронических болевых синдромах и при панических атаках .
Хронические болевые синдромы и депрессия сочетаются весьма часто, в 50-60 % случаев. По данным Смулевича А.Б., стойкие идиопатические алгии являются одной из наиболее распространенных в общемедицинской практике «маской» депрессии . Хронический болевой синдром может иметь различную локализацию. Нередко у больных формируется особое «болевое поведение», при котором они щадят больную часть тела: избегают физических нагрузок, осторожно двигают головой, соблюдают строгую диету, постоянно растирают болевую точку и т. д. При маскированных депрессиях жалобы на боли хронического характера сочетаются с жалобами на другие неприятные, плохо описываемые и нередко плохо локализуемые ощущения во всем теле, на нарушения сна, аппетита, полового влечения, повышенную утомляемость, недомогание, учащенное сердцебиение, запоры, диспепсии. Наиболее часто депрессия лежит в основе формирования ежедневных хронических головных болей, куда входят хроническая мигрень и хронические головные боли напряжения. В этих случаях именно присоединившаяся депрессия играет решающую роль в трансформации мигрени и эпизодической головной боли напряжения в хронические формы, при которых головная боль возникает с частотой от 15 раз в месяц до ежедневной.
Среди всех хронических болевых синдромов лидером по представленности депрессии является фибромиалгия . Следует подчеркнуть, что при любом происхождении хронического болевого синдрома он почти неизбежно сосуществует с той или иной степенью депрессивных расстройств. Депрессия может быть реакцией на выраженный, длительно существующий болевой синдром, присоединяясь к нему, она всегда усугубляет, видоизменяет и хронифицирует болевой синдром. С другой стороны, болевой синдром может быть «маской» депрессии, т. е. являться одним из клинических проявлений соматизированной депрессии. Таким образом, депрессия может быть как первичной, так и вторичной по отношению к болевому синдрому. «Родственность» боли и депрессии имеет и нейротрансмиттерную основу, в основном это недостаточность моноаминов и ГАМК, повышенная активность глютамата, нарушение взаимовлияния глютаматергических и моноаминергических систем, нарушение метаболизма Р-субстанции и нейрокининов, что характерно для обоих патологических состояний .
Последствия длительно существующих нелеченых депрессивных состояний весьма велики. Это прежде всего: значительное снижение качества жизни пациента, ухудшение течения любых органических неврологических и соматических заболеваний, замедление выздоровления и восстановления неврологических функций, хронификация депрессивного состояния и возрастание риска суицида. Последнее время методами нейровизуализации и нейроморфологии получены доказательные данные о том, что длительно существующая депрессия приводит к органическим изменениям в головном мозге (данные ПЭТ, КТ, МРТ, патоморфологические изменения) .
Патогенез депрессивных состояний достаточно сложен, и его изучение продолжается и по сей день . Основными являются «классическая» моноаминовая теория депрессий и «рецепторная» модификация моноаминовой гипотезы, согласно которым в основе депрессии лежат функциональные нарушения синтеза и обмена моноаминов: в основном серотонина и норадреналина в синаптической щели, а также увеличение числа и повышенная чувствительность постсинаптических моноаминергических рецепторов. Активно обсуждается генная теория депрессии, которая предполагает, что в происхождении заболевания значительную роль играют изменения работы критически важных генов, от которых зависит нейрорегуляторная деятельность нейротрофических факторов и соответственно нормальное функционирование нейронов. Деятельность этих генов в свою очередь регулируется через воздействие моноаминов на рецепторы постсинаптической мембраны через сложный каскад химических процессов внутри клетки . Для обсуждения патогенеза депрессии в последнее время широко привлекают понятие нейрональной пластичности, нарушения которой при этом заболевании связывают со стресс-индуцированной гиперреактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и соответственно гиперактивностью кортикотропин-релизинг фактора, АКТГ и кортизола. Это приводит к снижению активности мозгового нейротрофического фактора, нарушению метаболизма фосфолипидов и Р-субстанции, нарушению активности NMDA-рецепторов с усилением токсического влияния глютамата на нейроны .
В лечении депрессий основное место занимают антидепрессанты, восстанавливающие уровень моноаминов в синаптической щели и нормализующие состояние постсинаптических рецепторов. В последнее время получены данные о положительном влиянии антидепрессантов на процессы нейрональной пластичности через снижение стресс-индуцированной гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, повышения уровня мозгового нейротрофического фактора. Антидепрессанты действуют и как антагонисты NMDA-рецепторов, способствуя снижению токсического влияния глютамата на нейроны и восстанавливая баланс между глютаматэргическими и моноаминэргическими системами . Также имеются данные о снижении уровня Р субстанции в ЦНС под влиянием антидепрессантов . Приведенные данные об улучшении нейропластичности под влиянием антидепрессантов весьма значимы для невролога, так как помогают осознать, насколько существенно использование антидепрессантов при лечении депрессии у больных с органической неврологической патологией.
При выборе антидепрессанта для невролога приоритетна хорошая переносимость препарата. В связи с этим, несмотря на то что трициклические антидепрессанты (ТЦА) не потеряли своей актуальности и широко используются в психиатрии, их применение в неврологической и соматической практике должно быть ограничено . Это связано с тем, что ТЦА блокируют и альфа-адренергические, и холинергические (мускариновые) и Н-1 гистаминовые рецепторы, с чем и связаны в основном их многочисленные выраженные побочные явления (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия, нарушение памяти и снижение других интеллектуально-мнестических функций, диплопия, сухость во рту, запоры, задержка мочи, седация, увеличение веса тела, усиление аппетита) . ТЦА обладают кардиотоксичностью и выраженными лекарственными взаимодействиями. Следует учитывать и их поведенческую токсичность – замедление психомоторных функций и нарушение когнитивных процессов, которые нарушают повседневную жизнь пациента. В связи с этим желательно выбирать современные антидепрессанты обладающие наименьшими побочными эффектами: селективные серотонинергические антидепрессанты (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Именно эти препараты наилучшим образом зарекомендовали себя в неврологической практике.
Основные представители СИОЗС – флуоксетин (Прозак, Флувал), сертралин (Золофт, Асентра), пароксетин (Паксил), флувоксамин (Феварин), циталопрам (Ципрамил), эсциталопрам (Ципралекс). По антидепрессивной активности в лечении легких, умеренных, соматизированных депрессий и дистимии эти препараты не уступают ТЦА. При этом у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные ТЦА, а собственные побочные эффекты редки и обычно не требуют отмены препарата. В связи с этим они широко используются в амбулаторной практике. СИОЗС обладают широким спектром клинического действия с выраженным антидепрессивным, антиагрессивным, антипаническим, противотревожным, аналгетическим действием . Они хорошо нормализуют сон. Ниже перечислены заболевания, при которых СИОЗС оказывают хороший терапевтический эффект:

В неврологических и соматических стационарах у больных с сопутствующей неврологической и соматической патологией, особенно пожилого возраста, следует отдавать предпочтение препаратам группы СИОЗС, которые легче переносятся, не токсичны, не нарушают внимание, память и мыслительные процессы, не ухудшают функционирования внутренних органов и наименее безопасны для пациентов с соматической патологией сердечно-сосудистой системы, заболеваниями легких, почек, желудочно-кишечного тракта, хорошо сочетаются с препаратами, применяемыми в неврологии и терапии, не повышают веса тела. Их также активно используют для лечения хронических болевых синдромов и для превентивного лечения мигрени, актуальность лечения которой в неврологической практике очень велика, поэтому остановимся на этом подробнее.
Распространенность мигрени в популяции достигает 10-15 %. Чаще ею страдают женщины. Пик распространенности приходится на зрелый возраст 35-40 лет. Чаще в клинической практике встречается простая мигрень без ауры, которая составляет от 60 до 70 % всех случаев заболевания. Мигрень значительно нарушает повседневную жизнь пациента: у 51 % больных снижаются профессиональные возможности, у 67 % – возможности исполнения домашних обязанностей, 53 % пациентов во время приступов требуется постельный режим из-за тяжести состояния, 34 % пациентов сообщают, что из-за приступов не могут планировать и контролировать свою жизнь, 66 % испытывают постоянный страх, что могут подвести коллег по работе, у 54 % больных из-за приступов ухудшаются отношения с родными. . Учитывая эти данные, считается, что нуждаются в профилактическом лечении мигрени 53 % пациентов, а получают это лечение только 10 % . Показаниями к использованию профилактического лечения при мигрени являются: более двух приступов в месяц; выраженная интенсивность болевого синдрома и сопутствующей симптоматики; длительность как самого приступа, так и пред- и постприступного периодов; неэффективность средств для купирования самого приступа или необходимость постоянного увеличения их дозировок; противопоказания для применения препаратов, купирующих приступ; снижение качества жизни.
Основные цели профилактической терапии: уменьшение частоты, длительности и тяжести приступов; уменьшение количества препаратов, применяющихся для купирования приступа, что позволяет предотвращать лекарственно зависимые головные боли и хронификацию мигрени; уменьшение влияния приступов на повседневную жизнь; защита от потенциального прогрессирования заболевания и его грозных осложнений (мигренозный статус, мигренозный инсульт, хроническая мигрень). Антидепрессанты из группы СИОЗС хорошо себя зарекомендовали как средства превентивного лечения мигрени. Их следует назначать в достаточных дозах на срок не менее 3-4 месяцев.

Следует выделить еще одну группу препаратов, которые относятся к транквилизаторам, но обладают и антидепрессивными свойствами. С.Н. Мосолов относит их к классу переходных антидепрессантов . Наиболее эффективный и широко известный препарат этой группы – альпразолам (Ксанакс, Хелекс). Препарат эффективен при легких тревожных депрессиях, смешанных тревожно-депрессивных расстройствах, генерализованных тревожных расстройствах, панических атаках, нарушениях сна. Альпразолам начинает действовать раньше, чем классические антидепрессанты. Собственно тимоаналептические его свойства выражены слабо, но очень сильны анксиолитические и антифобические.

При выборе антидепрессанта необходимо учитывать их дополнительные клинические эффекты: противотревожный, антипанический, седативный, стимулирующий, аналгетический, вегетостабилизирующий, гипнотический. Для невролога очень важен аналгетический эффект антидепрессантов. Их эффективность в лечении хронических болевых синдромов достигает 75 %. Эффективность антидепрессантов тем выше, чем большую роль в хронической боли играет депрессия. Однако противоболевой эффект антидепрессантов реализуется не только через редукцию депрессивной симптоматики. Они способны потенцировать активность как экзогенных, так и эндогенных аналгетических веществ, в основном опиоидных пептидов, а также стимулировать серотонинергические и норадренергические антиноцицептивные системы. Получены данные о нормализации метаболизма Р-субстанции под влиянием антидепрессантов . Аналгетический эффект антидепрессантов наступает быстрее, чем собственно антидепрессивное действие. Длительность лечения антидепрессантами должна быть достаточной. Основную лечебную дозу следует назначать на срок не менее 8 недель, поддерживающая терапия продолжается не менее полугода. В ряде случаев для предотвращения рецидива заболевания невролог назначает антидепрессанты на более длительный срок.
При назначении курса лечения надо помнить, что клинический эффект антидепрессантов начинает проявляться к концу второй-третьей недели терапии. Необходим учет побочных действий препарата. Для избежания грозных осложнений врачу, не являющемуся психиатром, никогда не следует сочетать два антидепрессанта друг с другом из-за опасности потенцирования побочных эффектов.
При выборе антидепрессанта необходимо учитывать степень его токсичности и возможность летального исхода при случайной или преднамеренной (попытка суицида) передозировке препарата.
Таким образом, применение антидепрессантов помогает не только эффективно купировать депрессию, но и значительно улучшить течение органического неврологического заболевания, способствовать лучшему восстановлению функций, повысить качество жизни больного. Антидепрессанты назначаются неврологами для терапии легких и средних степеней депрессии, а также используются для лечения хронических болевых синдромов любой локализации, невропатической боли, профилактики мигренозных приступов, купирования симптомов патологически протекающего климакса, синдрома предменструального напряжения, панических атак. Еще раз следует подчеркнуть, что неврологам и терапевтам надо отдавать предпочтение антидепрессантам второго и третьего поколений (СИОЗС, СИОЗСН), которые легко переносятся, не токсичны, безопасны при передозировке, не обладают поведенческой токсичностью, имеют минимум лекарственных взаимодействий.
Литература

I. Острая, хроническая ипатологическая боль. Патофизиологические и клинические особенности хроническойболи. Основные виды хронических болевых синдромов. Нейрохимия хронической боли.

Острая боль -симптом какой-либо внезапно возникшей патологии или повреждения тканей. Острыйболевой синдром можно назвать физиологическим, поскольку он выполняетопределённую защитную функцию и, сигнализируя о развитии патологическихпроцессов в тканях, способствует развитию в организме адаптационных комплексныхреакций. Терапия острой боли обычно направлена на устранение причины, провоцирующейэту боль, либо на уменьшение её алгогенного действия (блокады).
Хроническая или рецидивирующаяболь имеет многокомпонентное происхождение, в основе которого лежат нетолько патофизиологические, но и тесно взаимодействующие психологические исоциальные факторы. Хроническая боль также носит название патологической боли, вследствиетого, что она имеет патогенное значение для организма, и, вызывая расстройствофункций ЦНС, психические и эмоциональные нарушения, ведёт к повреждениювнутренних органов.

Хроническая (патологическая) боль -самостоятельное заболевание с первичным патологическим процессом в соматическойсфере и вторичной дисфункцией периферической и центральной нервной системе.

Главныеотличия хронической (патологической) боли :

u длительность(не менее 3 - 6 мес.),

u повышениеустойчивости пациента к проводимой терапии,

u отсутствиепрямой зависимости от выявления и устранении вызвавшей её причины.

Типыхронической боли:

1) Боль в результате непрекращающегося длительного воздействия(грыжа межпозвонкового диска).

2) Боль после остройтравмы, но продолжающаяся значительно дольше нормального периода заживления(каузалгия, регионарный болевой синдром, фантомная боль).

3) Больбез определённой, видимой, заметной причины (головные боли мышечногонапряжения, мигрень).

§ Хроническая боль – это самостоятельное заболевание, в патогенезе котороговедущее значение имеют психо-эмоциональные и социальные факторы. При данномтипе боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей её причиной.

§В механизмах развитияхронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы.

§Согласноэпидемиологическим исследованиям существует тесная связь между депрессией ихронической болью.

Известны различные классификациихронической боли.

В основебольшинства из них лежит локализация болевого синдрома :

o головные боли,

o боли в шее и спине,

o лицевые боли,

o боли в конечностях,

o боли в груди,

o боли в животе,

o боли в области таза.

Различают также боли соматического происхождения, нейрогенные и психогенные боли .В механизмахразвития хронической боли, независимо от её локализации и происхождения, важноезначение отводится медиаторным системам головного и спинного мозга:

v Серотонинергической

v Норадренергической

v Дофаминергической

v ГАМК-ергической

v Пептидергической (опиоидно и неопиоидной).

В ходемножества клинических и экспериментальных исследований установлено:

1. Интратекальное введение серотонина вызывает анальгезию и угнетает активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, вызванных болевой стимуляцией.
2. При введении в определённые зоны головного мозга (большое ядро шва) ингибиторов обратного захвата серотонина, что способствует высвобождению серотонина из синаптических терминалей, развивается анальгетический эффект.
3. Избирательное разрушение нисходящих серотонинергических путей усиливает болевую реакцию.

При исследовании влияния адренергическоймедиаторной системы получены подобные результаты. Выяснено, что норадреналинмодулирует болевые сигналы, как на супрасегментарном, так и на спинальномуровнях. Вследствие чего, блокаторы адренергических рецепторов повышают болевуючувствительность, а агонисты (клофелин) тормозят активность ноцицептивныхнейронов в ответ на болевое раздражение.

II. Хроническая боль идепрессия.

По результатам многочисленных клинико -эпидемиологических исследований установилено, что существует тесная связь междухронической болью и депрессией. Распространению депрессии среди пациентов схронической болью колеблются от 30 до 87%. По мнению некоторых исследователей,депрессия - ведущий фактор в снижении трудоспособности у больных с хроническойболью, либо наиболее значимой мотивацией при обращении за медицинской помощью.Связь депрессивных расстройств и хронической боли не представляетсяоднозначной, и существsуют различные альтернативные варианты ихпричинно-следственных отношений:

1) Хроническая боль -причина депрессии.

2) Пациенты сдепрессией более склонны к восприятию болей.

3) Хроническая боль идепрессия опосредованно связаны другими промежуточными факторами (потерядееспособности).

III. Фармакотерапияхронической боли. Адъювантная терапия. Использование антидепрессантов в лечениихронической боли.

Основные группы препаратов используемыев медикаментозной терапии хронических болевых синдромов:

1. Анальгетики

· опиоидные,

· неопиоидные.

2. Адъювантныеанальгетики.

Адъювантные анальгетики (“коанальгетики”) -гетерогенная группа лекарственных средств, которые обеспечивают анальгезию либопри специфических болевых синдромах, либо нейтрализуют побочные действияопиоидов, что позволяет продлить их анальгетический эффект. К ним относятсялекарственные средства, не обладающие прямыми анальгезирующими свойствами, ноприобретающими их при определённых обстоятельствах (антигистаминные средства,транквилизаторы, антиконвульсанты и др.). Хроническая (патологическая) больпредставляет собой именно те условия, при которых применение адъювантных средствведёт к положительному эффекту. Среди последних значительное место принадлежитантидепрессантам.
В широкой клинической практике, к сожалению, назначение антидепрессантов врачамимотивируется лишь желанием вызвать седативный эффект и, тем самым, создать благоприятныйфон для основной терапии (анальгетиками). Между тем известно, что применениеантидепрессантов оказывает положительный эффект у 50-60% больных с ХБС. По данныхболее 60 клинических трайлов доказано анальгетическое действие антидепрессантовпри лечении большинства ХБС.

Антидепрессанты оказываютанальгетический эффект по трём основным механизмам :

1. Уменьшаютдепрессию.

2. Потенцируютдействие анальгетиков или эндогенных опиатных пептидов.

3. Обладаютсобственными анальгезирующими свойствами, которые заключаются в длительнойпролонгации синаптической активности норадреналина и серотонина.

Общим показанием для примененияантидепрессантов - ХБС , но некоторые болевые синдромы являются облигатнымпоказанием для их назначения.

К ним относятся :

· нейрогенные болевые синдромы (диабетическая невропатия,герпетическая невропатия, каузалгия и др.),

· некоторые виды первичных головных болей (головная боль мышечногонапряжения, мигрень, абузусная головная боль и др.).

IV. Фармакотерапияантидепрессантами ХБС.

В лечении хронического болевого синдромаприменяются антидепрессанты.

Антидепресанты - ингибиторы нейронального захвата нейромедиаторов:

v неизбирательные;

v избирательные.

К неизирательным антидепресантамотносятся трициклические и четырёхциклические антидепрессанты.

1. Трициклическиеантидепрессанты:

· амитриптилин,

· имипрамин,

· кломипрамин.

Фармакологическое действиепрепаратов этой группы заключается в ингибировании обратного захватанорадреналина и серотонина, что ведёт к накоплению данных нейромедиаторов вобласти рецепторов. Начальная доза трициклических антидепрессантов составляетот 10 до 25 мг вечером, перед сном, с последующим увеличением суточной дозы на10-25 мг каждые 3-7 дней до максимальной, составляющей от 75 мг (мигрень,головные боли напряжения) до 150 мг (нейропатические боли). Анальгетическийэффект возможен к концу первой недели, на 2-3 неделе наступает психотропныйэффект - улучшается настроение, повышается трудоспособность, исчезает тревожноеожидание боли. Лечение длится несколько месяцев с постепенной отменой.

Побочныеэффекты:

a) холинергические:

o сухость во рту,

o неясность и затуманивание зрения,

o запоры,

o задержкамочеиспускания,

o синусовая тахикардия,

o головокружение.

b) гистаминергические:

o сонливость,

o увеличение веса.

c) адренергические:

o ортостатическаягипотензия,

o кардиотоксичность.

2. Четырёхциклические антидепрессанты:

· мапротилин-лудиомил,

· миансерин-леривон.

Характеризуются преимущественнымдействием на норадренергическую трансмиттерную систему. Есть данные о эффективностиМиансерина (Леривона) при леченииголовных болей мышечного напряжения. Препарат обладает седативным эффектом.Миансерин с хорошим эффектом применяется при болях в нижней части спины в дозеот 10 до 30 мг в сутки.

Препараты этой группы отличаются минимальными побочными эффектами:

o сонливость,

o увеличение веса,

o ортостатическая гипотензия.

Селективные ингибиторы обратного захватасеротонина:

§ флуоксетин-прозак,

§ венфлаксин,

§ нефазодон,

§ сертралин-золофт,

§ пароксетин-паксил.

В лечениихронического болевого синдрома роль селективных ингибиторов противоречива ипока существует немного клинических трайлов, доказывающих их эффективность принейрогенных болях. Наиболее известен флуоксетин(прозак) при лечении головных болей: мигрени и, особенно, хроническихголовных болей напряжения. Рекомендовано принимать по 1 капсуле (20 мг) 1 раз всутки в течение 6-8 недель. Хороший эффект по данным отечественных авторов(А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская и др.) был получен у 65% пациентов. Флуоксетинвызывает статистически достоверное уменьшение частоты приступов и ихпродолжительности.

Селективныеингибиторы обладают минимальной антихолинергической и a-дренергичес-

кой блокирующей активностью.

Побочные эффекты:

o тошнота,

o рвота,

o тревожность

o беспокойство,

o сексуальная дисфункция,

o головные боли,

o возбуждение.

В таблице представлены различные группыантидепрессантов, различающихся по механизму своего действия.

Антидепрессанты (тимоаналептики,тимолептики)

Таблица1.

V. Оценка эффективностииспользования антидепрессантов в лечении ХБС.

В ходе обзора современной литературы оприменении антидепрессантов с целью анальгезии (Onghena, Van Houdenhove, 1992)в плацебо - контролируемых исследованиях, известно:

1. среди популяциибольных с ХБС, получающих антидепрессанты, в среднем, эффект встречается у 74%.

2. при использованииантидепрессантов, величина анальгетического эффекта не зависима отпреимущественно органической или психологической основы боли.

3. величинаанальгетического эффекта не зависит от антидепрессивной активности препарата,наличия маскированной депрессии, а также применения антидепрессантов в качествеседативных средств. Вследствие чего, антидепрессанты с более выраженнымседативным эффектом должны быть использованы у пациентов с нарушениями сна дляснижения риска привыкания к гипнотикам.

4. не существуеточевидных преимуществ в выборе антидепрессантов селективного действия(серотонина или норадреналина). Антидепрессанты, обладающие низкойселективностью в ингибировании обратного захвата моноаминов, обладают большиманальгезирующим эффектом.

Соотношение эффективности и осложнений, вызываемыхантидепрессантами (McQuay et al. 1996)

острая боль эволюционно является защитным механизмом на экзо- или эндогенное повреждение и передаётся ноцицептивной системой

хроническая боль чаще представляет собой неадекватно высокий, продолжительный и стойкий ответ на те или иные повреждающие факторы и может передаваться как ноцицептивно, так и существовать на основе патологической межнейронной циркуляции импульсов преимущественно на центральном уровне - нейропатическая боль.

Исходя из этих представлений, при лечении ноцицептивной боли традиционно используют анальгетики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для терапии нейропатической боли применяют средства , воздействующие на систему нейротрансмиттеров антидепрессанты и противоэпилептические препараты (АД и ПЭП).

У пациентов с нейропатическим болевым синдромом:
имеются жалобы на жгучие, колющие, стреляющие или ноющие боли, сопровождающиеся дрожью, парестезиями, чувством онемения
характерна аллодиния – чувство боли, вызываемое нормальными, безболезненными стимулами
боль обычно усиливается в ночное время или при физических нагрузках

При установлении хронического болевого синдрома (ХБС) (за исключением ХБС ракового происхождения) необходимо определить, какая именно его разновидность (периферическая нейропатическая боль, центральная нейропатическая боль или боль, не связанная с нейропатией) имеется у пациента, что окажет влияние на терапевтическую тактику:

Периферическая нейропатическая боль
Комплексный местный болевой синдром
Нейропатия, вызванная ВИЧ
Идиопатическая периферическая нейропатия
Инфекция
Метаболические расстройства
Алкоголь, токсины
Диабетическая нейропатия
Дефицит нутриентов
Сдавление нерва
Фантомная боль в конечности
Постгерпетическая невралгия
Тригеминальная невралгия и др.

Центральная нейропатическая боль
Рассеянный склероз
Миелопатии
Болезнь Паркинсона
Постинсультная боль и др.

Боль, не связанная с нейропатией, или ненейропатическая (элементы нейропатической боли могут накладываться на основную симптоматику)
Артрит
Остеоартрит
Хроническая поясничная боль
Хроническая шейная боль
Фибромиолгия
Посттравматическая боль и др.

NB!!! Передача болевых импульсов по спинному и головному мозгу:
осуществляется при участии возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров
лимитируется степенью активности натриевых и кальциевых каналов.

Норадреналин , серотонин и в наибольшей степени гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) являются физиологическими ингибиторами болевой передачи.

Антидепрессанты и противоэпилептические препараты снижают выраженность болевого синдрома путём воздействия на указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА):
воздействуют на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов
агонизм в отношении Н1-гистаминовых рецепторов и связанная с этим седация коррелирует с анальгетическим действием ТЦА

Амитриптилин эффективен так же у пациентов с острой болью.

ТЦА удобно разделить на производные вторичного и третичного амина:
вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) довольно селективно блокируют нейрональный захват норадреналина
третичные амины (амитриптилин, имипрамин) практически в равной степени ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также обладают выраженным холинолитическим действием

«Новые антидепрессанты» венлафаксин и дулоксетин:
ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не воздействуя на другие нейрорецепторы
не обладают холинолитическим действием

Механизм действия бупропиона связан с блокадой обратного захвата дофамина (остальные механизмы действия препарата изучены не до конца).

Противоэпелептические препараты (ПЭП):
угнетают возбуждение в нейронах
усиливают процессы торможения

Эти препараты воздействуют на:
вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые ионные каналы
лиганд-зависимые ионные каналы
специфические рецепторы глутамата и N-метил-D-аспартата
возбуждают глициновые и ГАМК-рецепторы

Клиническая эффективность АД и ПЭП при ХБС

Нейропатическая боль

1.Эффективность ТЦА в лечении нейропатической боли подтверждена в клинических исследованиях.

2.Другие АД демонстрируют вариабельный эффект при этой патологии
Неселективные АД или АД с норадренергической активностью обладают наибольшей эффективностью при нейропатической боли.
Амитриптилин и нортриптилин имеют наибольшую доказательную базу из всех АД при терапии нейропатических и ненейропатичеких болевых синдромов.
Эффект ТЦА коррелирует с их антидепрессивным действием.
Препараты с серотонинергической активностью (типа флуоксетина), как правило, неэффективны в терапии ХБС.

3. Традиционно при лечении пациентов с нейропатической болью применяют ПЭП, причём чаще других используется препарат первой генерации карбамазепин, особенно при наличии:
тригеминальной
постгерпетической невралгии
болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии

Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приёма карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях.

4.ПЭП II поколения тоже имеют убедительную базу в плане эффективности при нейропатической боли. В клинических исследованиях габапентин оказался эффективнее плацебо у пациентов с диабетической нейропатией и постгерпетичекой невралгией. Аналогичными свойствами обладает прегабалин.

5. Ламотриджин продемонстрировал эффективность при:
тригеминальной невралгии
невралгии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией
постинсультном болевом синдроме
неспецифической рефрактерной нейропатической боли

Длительное использование ламотриджина во многом ограничивается риском развития опасных для жизни кожных реакций.

6. АД и ПЭП в целом сравнимы по эффективности при ХБС, особенности имеются лишь в использовании и переносимости препаратов внутри этих групп.

Ненейропатическая боль

1. В большинстве случаев при различных ненейропатических болевых синдромах эффективны ТЦА (хотя выраженность их действия может снижаться с течением времени), остальные АД и ПЭП активности при этих состояниях не демонстрируют.

2. АД имеют среднюю степень эффективности в редуцировании выраженности болевого синдрома и беспокойства, улучшении сна и общего состояния больных фибромиалгией.

3. Флуоксетин оказывает значимое действие при болевом синдроме на фоне фибромиалгии в дозе 80 мг/сут и не обладает таковым в дозе 20 мг/сут.

4. Из ПЭП эффективными средствами при фибромиалгии считаются дулоксетин и прегабалин.

5. АД имеют достоверный (но слабый) эффект при хронической поясничной боли. Наименьшее действие оказывают АД с преимущественной серотонинергической активностью.

Сведения о препаратах, которые можно использовать при ХБС

Антидепрессанты

1. ТЦА
Нежелательные побочные реакции (НПР): сухость во рту, запор, задержка мочи, седация, увеличение массы тела

Амитриптилин, имипрамин 10–25 мг; наращивают по 10–25 мг/нед до дозы от 75 до 150 мг на ночь
НПР:Выраженное холинолитическое действие, нельзя использовать в пожилом возрасте

Дезипрамин, нортриптиллин 25 мг утром или на ночь; наращивают по 25 мг/нед до 150 мг/сут
НПР:Менее выраженное холинолитическое действие

2. СИОЗС (селетивные ингибиторы обратного захвата серотонина)

Флуоксетин, пароксетин 10–20 мг/сут, до 80 мг/сут при фибромиалгии
НПР: тошнота, седация, снижение либидо, головная боль, увеличение массы тела; при ХБС эффект слабый

3. «Новые» антидепрессанты

Бупропион 100 мг/сут, нарашивают по 100 мг/нед до 200 мг 2 р/сут
НПР: тревога, инсомния или седация, потеря веса, припадки (при дозе выше 450 мг/сут)

Венлафаксин 37,5 мг/сут, наращивают по 37,5 мг/нед до 300 мг/сут
НПР: головная боль, тошнота, повышенное потооделение, седация, артериальная гипертензия, припадки; серотонинергические эффекты в дозе ниже 150 мг/сут; серотонин- и норадренергические эффекты в дозе выше 150 мг/сут

Дулоксетин 20–60 мг/сут в 1–2 приёма при депрессии, 60 мг/сут при фибромиалгии
НПР: тошнота, сухость во рту, запор, головокружение, инсомния

Противоэпелептические препараты

I поколение

Карбамазепин (Финлепсин) 200 мг/сут, наращивают по 200 мг/нед до 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут)
НПР: головокружение, диплопия, тошнота, апластическая анемия

Фенитоин 100 мг на ночь, дозу наращивают еженедельно до 500 мг на ночь
НПР: тошнота, головокружение, атаксия, невнятная речь, беспокойство, нарушение кроветворения, гепатотоксичность

II поколение

Габапентин 100–300 мг на ночь, наращивают по 100 мг каждые 3 дня до 1800–3600 мг/сут на 3 приёма
НПР: сонливость, утомляемость, головкружение, тошнота, седация, увеличение массы тела

Прегабалин 150 мг на ночь при диабетической нейропатии; 300 мг 2 р/сут при постгерпетической невралгии
НПР: сонливость, утомляемость, седация, головокружение, тошнота, увеличение массы тела

Ламотриждин 50 мг/сут, наращивают по 50 мг каждые 2 нед до 400 мг/сут
НПР: сонливость, запор, тошнота, редко жизнеугрожающие кожные реакции

По данным первичной обращаемости за медицинской помощью, до 80% пациентов, страдающих депрессией, предъявляют жалобы исключительно соматического характера, например на головную боль, боль в области живота, мышечные боли в спине, суставах, а также в области шеи. Возникает вопрос, почему столь распространенные при депрессии болезненные соматические проявления не нашли достаточного отражения в руководствах по диагностике этого заболевания, хотя во многих случаях могут являться единственными признаками наличия депрессивного расстройства?

Одна из возможных причин этого заключается в том, что такого рода жалобы обычно приписываются соматическому заболеванию, особенно в терапевтической практике. В том случае, если жалобы ограничиваются повышенной утомляемостью, упадком сил и болезненными соматическими проявлениями, а четкая аффективная и вегетативная симптоматика отсутствует, многие врачи склонны к нередко изнурительному поиску соматической патологии. В свою очередь подозрение на наличие у пациента депрессивного или тревожного расстройства возникает обычно при том условии, что его жалобы носят преимущественно психологический или эмоциональный характер. Другая распространенная ошибка связана с тем, что в качестве цели при терапии пациентов, страдающих депрессией, выбирается простое улучшение состояния, а не достижение ремиссии. В настоящее время рекомендуемый стандарт помощи пациентам с депрессией состоит в полном устранении всех симптомов: не только эмоциональных, вегетативных, но и болезненных соматических проявлений этого заболевания.

Антидепрессанты являются наиболее быстро развивающейся группой психотропных препаратов. Достаточно привести некоторые цифры. Так, за последние 15 лет в зарегистрировано 11 инновационных антидепрессантов, в том числе за последние два года венлафаксин и дулоксетин.

В настоящее время выделено не менее 10 различных классов антидепрессантов, основывающихся на моноаминной теории. Они группируются в соответствии с их химической структурой - трициклические антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин и др.), специфическим или селективным механизмом действия - ингибиторы МАО (MAOI - фенелзин), обратимые ингибиторы МАО типа А (моклобемид, пирлиндол), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ребоксетин), селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (венлафаксин, дулоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина и допамина (бупропион), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин) и антагонисты серотонина и ингибиторы обратного захвата (нефазодон).

Многочисленные исследования показали, что антидепрессанты двойного действия (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), используемые для лечения депрессии, также могут быть эффективны при лечении хронической боли препараты двойного действия, такие как трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация антидепрессантов с серотонинергическим и норадренергическим эффектом, продемонстрировали большую эффективность лечения по сравнению с антидепрессантами, действующими преимущественно на одну нейромедиаторную систему.

Двойное воздействие (серотонинэргическое и норадренэргическое) обусловливает более выраженный эффект и при лечении хронической боли. Как серотонин, так и норадреналин участвуют в контроле боли через нисходящие пути болевой чувствительности (АНЦС). Это объясняет факт преимущества антидепрессантов с двойным действием для лечения хронической боли. Точный механизм действия, путем которого антидепрессанты вызывают анальгетический эффект, остается неизвестным. Тем не менее, антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более длительным обезболивающим эффектом, чем антидепрессанты, которые воздействуют только на одну из моноаминергических систем.

Наибольшую эффективность в лечении пациентов с хронической болью показали трициклические антидепрессанты (амитриптилин) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (венлафаксин, дулоксетин), причем, их обезболивающий эффект, как считается, непосредственно не связан с их антидепрессивными свойствами.

Наибольшее предпочтение при лечении болевых синдромов отдается амитриптилину. Однако, он имеет значительное количество противопоказаний. Основной механизм действия трициклических антидепрессантов заключается в блокировании обратного захвата норадреналина и серотонина, что повышает их количество в синаптической щели и усиливает действие на постсинаптические рецепторы. Кроме того, амитриптилин способен блокировать натриевые каналы периферических нервных волокон и мембран нейронов, что позволяет подавлять эктопическую генерацию импульсов и понижать нейрональную возбудимость. Побочное действие трициклических антидепрессантов обусловлено блокадой бета-адренергических, антигистаминовых (HI) и ацетилхолиновых рецепторов, что значительно ограничивает их применение, особенно, у пациентов пожилого возраста.

У них также имеются нежелательные взаимодействия с опиоидными анальгетиками, ингибиторами МАО, антикоагулянтами, антиаритмиками и др.). Показано, что амитриптилин высокоэффективен при острых и хронических нейропатических болевых синдромах, а также хронической боли в спине, фибромиалгии. Эффективная доза препарата для лечения болевого синдрома может быть ниже, чем доза, используемая для лечения депрессии.

Венлафаксин в последнее время широко используется для лечения болевых синдромов, как ассоциированных с депрессией, так и без нее. Венлафаксин в малых дозах тормозит обратный захват серотонина, а более высоких - норадреналина. Основной противоболевой механизм венлафаксина обусловлен его взаимодействием с альфа2- и бета2-адрено-рецепторами. модулирующими активность антиноцицептивной системы (ядра шва, периакведуктальное серое вещество, голубое пятно). На сегодняшний день накоплены убедительные данные о высокой клинической эффективности венлафаксина при лечении разнообразных болевых синдромов. Клинические исследования указывают на то, что применение венлафаксина является хорошим методом лечения для пациентов с хроническими болевыми синдромами в рамках большого депрессивного или генерализованного тревожного расстройства. Это важно, поскольку более чем у 40% пациентов с большим депрессивным расстройством имеются хотя бы один болевой симптом (головная боль, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях или боль в желудочно-кишечном тракте). Применение венлафаксина позволяет снизить и уровень депрессии и выраженность болевых проявлений. Венлафаксин-XR назначается при большом депрессивном, генерализованном тревожном и социальном тревожном расстройствах в дозах от 75 до 225 мг/сут. Для некоторых пациентов эффективными могут быть низкие дозы венлафаксина. Лечение можно начинать с 37,5 мг/сут с постепенным увеличением дозы в течение 4-7 дней до 75 мг/сут.

Проведенные исследования показали, что анальгетический эффект венлафаксина обусловлен механизмами, не связанными с депрессией В связи с этим венлафаксин оказался эффективным и при болевых синдромах, не связанных с депрессией и тревогой. Хотя показания назначения венлафаксина при хронической боли еще не включены в инструкцию по его применению, имеющиеся данные указывают на то, что при большинстве болевых синдромов эффективной является доза 75-225 мг/сут. Данные рандомизированных, контролируемых исследований показали, что облегчение боли наступает через 1-2 нед. после начала лечения. Некоторым пациентам требуется 6-недельный курс лечения для достижения хорошего анальгетического эффекта венлафаксина.