Капсулы с модифицируемым высвобождением как понять. Оральные таблетки с модифицированным высвобождением и способ их получения

Таблетки

Таблетки (лат. Tabulettae) - твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Среди таблеток различают: непокрытые, шипучие, покрытые, желудочно-резистентные, с модифицированным высвобождением, для использования в полости рта.

Виды таблеток

Таблетки обычно хранят во флаконах или в конвалютах.

Среди таблеток различают:

• собственно таблетки (прессованные)
• таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)
• непокрытые, покрытые
• шипучие
• желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)
• с модифицированным высвобождением
• для использования в полости рта
• для приготовления раствора или суспензии и др.

Таблетки делимые - таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного средства.

Таблетки измельчаемые - таблетки для приготовления раствора или суспензии, требующие предварительного измельчения.

Покрытые и непокрытые - содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

Таблетки покрытые - таблетки покрытые оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического происхождения, иногда с добавлением к веществам, образующим покрытие лекарственных или поверхностно-активных веществ. В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия: дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).

Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочно-резистентные) - таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой (кишечно­растворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).

Таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Таблетки кишечнорастворимые получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гранул и частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или прессованием лекарственных веществ в смеси с наполнителем, устойчивым в кислой среде.

Таблетки с покрытием пленочным - таблетки, покрытые тонкой оболочкой (пленочной), составляющей менее 10 % от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и нерастворимыми в воде, или лаками (из некоторых высокомолекулярных соединений)

Таблетки с модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества. Термин используется для обозначения таблеток с контролируемым высвобождением, таблеток с замедленным высвобождением, таблеток с постепенным высвобождением и др. Термин не используется для наименования таблеток, обозначаемых как таблетки депо, таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки рапид ретард.

Таблетки ретард - таблетки с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из запаса. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей (основой); послойно растворяются основа или микрогранулы, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества.

Таблетки рапид ретард - таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества.

В зависимости от дозировки лекарственного вещества выделяют:

• Таблетки мите - таблетки с минимальной дозировкой и минимально выраженным действием лекарственного вещества.
• Таблетки семи - таблетки со средней дозировкой и средне выраженным действием лекарственного вещества.
• Таблетки форте - таблетки с высокой дозировкой и сильно выраженным действием лекарственного вещества.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на следующие виды:

• Таблетки оромукозальные
• Таблетки буккальные (защечные)
• Таблетки для рассасывания
• Таблетки жевательные
• Таблетки сублингвальные
• Таблетки вагинальные
• Таблетки имплантируемые
• Таблетки шипучие
• Таблетки гомеопатические
• Таблетки для капель
• Таблетки для пасты
• Таблетки для раствора
• Таблетки педиатрические
• Таблетки оромукозальные - таблетки для использования в полости рта, обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Таблетки, обычно непокрытые, в которых содержатся лекарственные вещества, предназначенные для всасывания через слизистую рта. Указывается конкретный путь или способ введения.
• Таблетки буккальные (защечные) - таблетки, применяемые в полости рта для введения лекарственного вещества через слизистую щеки.
• Таблетки для рассасывания - таблетки для применения в полости рта, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Обычно содержат вкусовые добавки.
• Таблетки жевательные - таблетки для разжевывания перед глотанием, содержащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на слизистую рта или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.
• Таблетки сублингвальные - таблетки для применения под язык.
• Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные прессованные) - таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для лучшего введения могут иметь тонкую жировую оболочку. Кроме вагинальных нашли применение и прессованные уретральные и ректальные лекарственные формы.
• Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) - стерильные таблетки с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького диска или цилиндра для имплантации под кожу.
• Таблетки шипучие - непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.
• Таблетки гомеопатические - таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как правило, от 0,1 до 0,25 г.
• Таблетки для капель - таблетки для приготовления капель.
• Таблетки для пасты - таблетки для приготовления пасты.
• Таблетки для раствора (таблетки растворимые) - таблетки для приготовления раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для приготовления раствора инъекционного должны быть стерильными.
• Таблетки педиатрические - таблетки сладкого вкуса, применяемые в детской практике.

По способу приготовления таблетки подразделяются на два типа: таблетки прессованные и таблетки тритурационные.

Таблица 9

Характеристика таблеток по характеру высвобождения действующего вещества

___________________________________________________

Примечание: Таблетки пролонгированного действия требуют особого обращения. Их нельзя крошить, растворять или рассасывать в полости рта. Эти лекарства нужно глотать сразу, запивая водой. Запрещается делить таблетку с целью уменьшить дозировку, если в инструкции не сказано, что можно это делать.

Задание: Выписать таблетки «Метиндол ретард», уп. 50 шт; 1 табл. содержит индометацина 75 мг.

Rp.: Indometacini 0,075

Da tales doses N. 50 in tabulettis retard

Signa: Внутрь по 1 табл. 1 раз в сутки (вечером)
в течение 5–7 дней

Задание: Выписать40 таблеток рапид-ретард «Адалат SL», содержащих по 20 мг нифедипина (5 мг нифедипина в быстро высвобождающейся форме и 15 мг нифедипина в медленно высвобождающейся форме); назначить по 1 табл. 2 разавсутки

Rp.: Nifedipini 0,02

Da tales doses N. 40 in tabulettisrapid-retard

Signa: По 1 табл. 2 раза в суткипосле еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости

Задание: Выписать 20 капсул* ретард дилтиазема по 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doses N. 20 in capsulis retard

Signa: По 1 капсуле в день

_________________________________________

Примечание: Капсулы или другие пероральные формы пролонгированного действия (retard ) выписывают аналогично таблеткам пролонгированного действия.

2.5. ДРАЖЕ (DRAGEE)

Драже (фр., нескл., употребляется в форме единственного числа dragée или в форме множественного числа dragées ) -твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением активных действующих веществ на микрочастицы инертных носителей с использованием сахарных сиропов(Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00;пр. МЗ РФ от 27.07.2016 № 538н ).

Сокращенная рецептурная пропись. Драже выписывают только одним способом: на первом месте после Rp. пишут Dragee .

Выписывание драже по МНН

Задание: Выписать драже аминазина (хлорпромазина). РД - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025

DatalesdosesN. 30.

Signa: По 1 драже 3 раза в день

Выписывание дражепо торговому наименованию (в случаях, перечисленных в п. 1.3.4). Пропись начинают с наименования лекарственной формы (dragees -мн. ч.) , затем указывают торговое наименование драже в кавычках с большой буквы в им. п. и их количество. Дозу у таких драже не указывают.

Задание: Выписать драже «Ревит» (ретинол + тиамина гидрохлорид + рибофлавин + аскорбиновая кислота), уп.100 шт.

Rp.: Dragees «Revitum » N. 100

Signa: По 1 драже 2 раза в день

через 15 мин после еды

2.6. СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)

Суппозиторий (им. п. ед. ч. - suppositorium ; i n; в. п. ед. ч. - suppositorium; в. п. мн. ч. - suppositoria ) – твердая при комнатной температуре дозированная лекарственная форма, содержащая одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе, предназначенная для введения в полости тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (ОФС.1.4.1.0013.15ГФ XIII ).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00; пр. МЗ РФ от 01.11. 2001 г. № 388).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для введения в полость тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (пр. МЗ РФ от 27.07. 2016 г. N 538н).

Эндокринология

Код в 1С

Описание

таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг

Единица хранения остатков

Фармакотерапевтическая группа

гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины II поколения.

Торговое название

Диабеталонг®

Международное непатентованное название

гликлазид

Лекарственная форма

таблетки с модифицированным высвобождением

Состав

на 1 таблетку:
Активное вещество: гликлазид - 30 мг;
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (метоцел К 100 LV CR Premium) – 74 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 1 мг, кальция стеарат – 2 мг, тальк – 6 мг, лактозы моногидрат (таблеттоза 80) – 87 мг.

Код ATX

Фармакологические свойства

Фармакодикамика

Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, снижает уровень глюкозы в крови, усиливает инсулиносекреторное действие глюкозы и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. После 2 лет лечения у большинства пациентов не развивается привыкания к препарату (сохраняется повышение уровня постпрандиального инсулина и секреция С-пептидов). Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы (в отличие от других производных сульфонилмочевины, которые оказывают действие, главным образом, в ходе второй стадии секреции). Также усиливает вторую фазу секреции инсулина. Уменьшает пик гипергликемии после приема пищи (снижает постпрандиальную гипергликемию). Гликлазид повышает чувствительность периферических тканей к инсулину (т.е. обладает выраженным экстрапанкреатическим действием). В мышечной ткани влияние инсулина на поглощение глюкозы, обусловленное улучшением чувствительности тканей к инсулину, значительно повышается (до + 35%), поскольку гликлазид стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Снижает образование глюкозы в печени, нормализуя показатели уровня глюкозы натощак. Помимо влияния на углеводный обмен, гликлазид улучшает микроциркуляцию. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений при сахарном диабете: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Гликлазид обладает антиоксидантными свойствами: снижает уровень липидных пероксидов в плазме, увеличивает активность эритроцитарной супероксиддисмутазы. Благодаря особенностям лекарственной формы, ежедневный прием однократной дозы таблеток Диабеталонг® 30 мг обеспечивает эффективную терапевтическую концентрацию гликлазида в плазме крови на протяжении 24 часов.

Фармакокинетика

После приема внутрь гликлазид полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание. Концентрация действующего вещества в плазме крови постепенно плавно возрастает, достигает максимума и выходит на плато через 6-12 часов после приема препарата. Индивидуальная вариабельность относительно низка. Взаимосвязь между принятой дозой и концентрацией препарата в плазме крови представляет собой линейную зависимость от времени. Связь с белками плазмы составляет приблизительно 95 %. Метаболизируется в печени и выводится, главным образом, почками. Выведение почками осуществляется преимущественно в виде метаболитов, менее 1% препарата выводится в неизмененном виде. Активные метаболиты в плазме отсутствуют. Период полувыведения составляет примерно 16 часов (от 12 до 20 часов). У лиц пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не наблюдается.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2 в сочетании с диетотерапией при недостаточной эффективности диеты и физических нагрузок.

С осторожностью

пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. ИБС, атеросклероз), гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, гипопитуитаризм, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокортикостероидами (ГКС), алкоголизм, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Противопоказания

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует.

В исследованиях на лабораторных животных тератогенные эффекты гликлазида выявлены не были.
Для снижения риска развития врожденных пороков необходим оптимальный контроль (проведение соответствующей терапии) сахарного диабета.
Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются.
Препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных является инсулин.
Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию как в случае планируемой беременности, так и в том случае, если беременность наступила на фоне приема препарата.
Кормление грудью
Принимая во внимание отсутствие данных о поступлении гликлазида в грудное молоко и риск развития неонатальной гипогликемии, во время терапии препаратом кормление грудью противопоказано.

Применение при беременности

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует.
Данные о применении других производных сульфонилмочевины во время беременности ограничены.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых!
Таблетки Диабеталонг® с модифицированным высвобождением 30 мг принимают внутрь 1 раз в день во время завтрака. Для пациентов, ранее не получавших лечения, начальная доза составляет 30 мг (в т.ч. для лиц старше 65 лет). Затем дозу подбирают индивидуально до достижения необходимого терапевтического эффекта. Подбор дозы необходимо проводить в соответствии с показателем уровня глюкозы в крови после начала лечения. Каждое следующее изменение дозы может быть предпринято после как минимум двухнедельного периода. Ежедневная доза препарата может варьировать от 30 мг (1 таблетка) до 90-120 мг (3-4 таблетки). Суточная доза не должна превышать 120 мг (4 таблетки). Диабеталонг® может заменять таблетки гликлазида с обычным высвобождением (80 мг) в дозах от 1 до 4 таблеток в сутки. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием (на следующий день). При замене другого гипогликемического препарата таблетками Диабеталонг® 30 мг не требуется какого-либо переходного периода времени. Необходимо сначала завершить приём суточной дозы другого препарата и только на следующий день начать принимать данный препарат. Если больной до этого получал терапию препаратами сульфонилмочевины с более длительным периодом полувыведения, то необходимо тщательное наблюдение (контроль уровня глюкозы крови) в течение 1-2 нед, чтобы избежать гипогликемии как следствия остаточных эффектов предыдущей терапии. Таблетки Диабеталонг® можно применять в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести препарат назначают в таких же дозах, как и пациентам с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени таблетки Диабеталонг® противопоказаны.
Пациенты с риском развития гипогликемии У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства – гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или приема в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз) рекомендуется использовать минимальную дозу (30 мг) препарата Диабеталонг®.

Побочное действие

Гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете): головная боль, повышенная утомляемость, чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, сердцебиение, аритмия, повышение артериального давления, сонливость, бессонница, ажитация, агрессивность, тревожность, раздражительность, нарушение концентрации внимания, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, нарушение зрения, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, чувство беспомощности, потеря самоконтроля, делирий, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, потеря сознания, кома. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор (выраженность этих симптомов снижается при приеме во время еды); редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха - требует отмены препарата, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы). Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения). Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, в т.ч. макулопапулезная и буллёзная), эритема. Прочие: нарушение зрения. Общие побочные эффекты производных сульфонилмочевины: эритропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит; жизнеугрожающая печеночная недостаточность.

Передозировка

Симптомы: гипогликемия, нарушение сознания, гипогликемическая кома.
Лечение: если пациент в сознании, внутрь принять сахар.
Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация.
Если подозревают или диагностируют гипогликемическую кому, больному быстро внутривенно вводят 50 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы). Затем внутривенно капельно вводят 5% раствор декстрозы (глюкозы) для поддержания необходимого уровня глюкозы в крови.
После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).
Тщательный контроль уровня глюкозы крови и наблюдение за пациентом необходимо проводить как минимум в течение 48 последующих часов. По прошествии данного периода времени в зависимости от состояния больного лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.
Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.

Применение с другими лекарственными препаратами

Гликлазид усиливает действие антикоагулянтов (варфарин), может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Миконазол (при системном введении и при использовании геля на слизистой оболочке полости рта) усиливает гипогликемическое действие препарата (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы).
Фенилбутазон (системное введение) усиливает гипогликемический эффект препарата (вытесняет из связи с белками плазмы и/или замедляет выведение из организма), необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма фенилбутазона, так и после его отмены.
Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы.
При одновременном приеме с другими гипогликемическими лекарственными средствами (инсулин, акарбоза, бигуаниды), бета-адреноблокаторами, флуконазолом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), ингибиторами моноаминооксидазы, сульфаниламидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) - усиление гипогликемического эффекта и риск гипогликемии.
Даназол - диабетогенный эффект. Необходим контроль уровня глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма даназола, так и после его отмены.
Хлорпромазин в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает содержание глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма хлорпромазина, так и после его отмены.
ГКС (системное, внутрисуставное, наружное, ректальное применение) повышают содержание глюкозы крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма ГКС, так и после их отмены.
Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение) - повышают содержание глюкозы крови. Рекомендуется контроль глюкозы крови и при необходимости - перевод пациента на терапию инсулином.

Особые указания

Лечение таблетками Диабеталонг® проводят только в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в первые дни лечения препаратом.
Таблетки Диабеталонг® могут быть назначены только пациентам, получающим регулярное питание, обязательно включающее завтрак и обеспечивающее достаточное поступление углеводов.
При назначении препарата следует учитывать, что вследствие приема производных сульфонилмочевины может развиваться гипогликемия, причем в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и введения глюкозы в течение нескольких дней. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или во время приема нескольких гипогликемических препаратов одновременно.
Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный и индивидуальный подбор доз, а также предоставление пациенту полной информации о предлагаемом лечении.
При физическом и эмоциональном перенапряжении, при изменении режима питания необходима коррекция дозы таблеток Диабеталонг®.
Особенно чувствительны к действию гипогликемических препаратов: лица пожилого возраста; пациенты, не получающие сбалансированного питания, с общим ослабленным состоянием; больные, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью.
Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин могут маскировать клинические проявления гипогликемии.
Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола, НПВП, при голодании.
В случае приема этанола (алкоголя) возможно также развитие дисульфирамоподобного синдрома (боли в животе, тошнота, рвота, головная боль).
Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулинотерапии.
Возможно развитие вторичной лекарственной резистентности (необходимо отличать от первичной, при которой лекарственное средство уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта).
На фоне терапии таблетками Диабеталонг® больному необходимо отказаться от употребления алкоголя и/или содержащих этанол препаратов и пищевых продуктов.
Во время лечения таблетками Диабеталонг® у пациента необходимо регулярно определять уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, содержание глюкозы в моче.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки

Форма выпуска

Таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг.
10, 20 таблеток в контурных ячейковых упаковках.
1, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 1, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачки из картона.

Условия хранения

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Препарат не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к составу для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, содержащий тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с определенным гранулометрическим составом, а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида, причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет определенные профили растворения в очищенной воде. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанного состава. Данное изобретение обеспечивает обеспечение снижения уровня глюкозы в крови в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл.

Рисунки к патенту РФ 2359677

Область применения настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается составов для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. В частности, оно касается составов, которые содержат: фармацевтически эффективное количество тонкоизмельченного активного ингредиента (размер частиц до 1 мкм), предназначенного для снижения уровня глюкозы в крови, агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры, а также способа получения нового состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением.

Предпосылки настоящего изобретения

Сахарный диабет представляет собой хроническое заболевание с симптомом гипергликемии, являющийся результатом многих причин, этому заболеванию всегда сопутствуют ретинопатия, гломерулосклероз, и некоторые нейтральные или сосудистые поражения почек. Указанное заболевание стало пятой из лидирующих причин смертности в Тайване, она резко возросла с 0,37 человек (на каждые 10000 населения) в 1960 году до 4,1 человек в 1999 году. Диабет часто подразделяют на диабет I и II типа; диабет I типа является инсулинозависимым (IDDM), ранее его называли «юношеским диабетом», у больных этим типом диабета легко возникает острый кетоацидоз, если не была сделана инъекция инсулином. Диабет второго типа, инсулиннезависимый диабет (NIDDM), его часто называют диабетом взрослых. Начало этого заболевания в основном связано с процессом аномального метаболизма (типа резистентности к инсулину и функционального дефекта -клеток), и поэтому больные инсулиннезависимым диабетом нуждаются в лечении оральными лекарственными средствами, предназначенными для снижения уровня глюкозы в крови.

В целом, вводимые орально лекарственные средства, предназначенные для снижения уровня глюкозы в крови, можно разделить на 4 категории: сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы, и ингибиторы -глюкозидазы. Сульфонилмочевины являются видом орально вводимых лекарственных средств, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови у взрослых диабетиков, их в основном прописывают пациентам, не обладающим избыточной массой тела, и -клетки которых еще функционируют нормально. Механизм действия сульфомочевины состоит в стимулировании секреции инсулина поджелудочной железой, и дегрануляции -клеток, содержащих инсулин, что приводит к высвобождению инсулина. Помимо этого, возможно снизить процесс метаболизма инсулина в печени, и сделать так, чтобы количество рецепторов инсулина увеличилось. Побочные действия сульфомочевины встречаются редко, в основном это - подавление поступления иода в щитовидную железу, гипергликемия при передозировке, тошнота, рвота или зуд. В больницах Тайваня часто выписывают препараты сульфомочевины второго поколения, типа гликлазида, глипизида и глибенкламида. С точки зрения возникновения гипогликемии бигуаниды менее опасны, чем препараты сульфомочевины и поэтому они являются самым лучшим препаратом для пациентов с избыточной массой тела. Терапевтический механизм тиазолидиндионов сводится к тому, что резистентность к инсулину мышц и жировой ткани снижается, а следовательно, снижается синтез эндогенной глюкозы. Ингибитор -глюкозидазы служит для подавления абсорбции амилогена и дисахаридов путем ингибирования -глюкозидазы в ворсинках вокруг тонкой кишки, поэтому, подъем уровня глюкозы в крови после приема пищи снижается; тем не менее, это лекарственное средство часто выписывают в сочетании с другими лекарствами для снижения уровня глюкозы в крови.

Что касается тактики ведения лечения, то для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов-диабетиков в высшей степени необходимо применение лекарственных средств с модифицированным высвобождением; это необходимо для того, чтобы получить устойчивый и последовательный терапевтический эффект. В частности, диабетики всегда обязаны принимать лекарственные средства в течение продолжительного времени для контроля за состоянием заболевания, и следовательно, необходимо разработать такой медикамент, который приносил бы максимальный терапевтический эффект тем пациентам, которым необходимо продолжать прием этого лекарственного средства; одновременно при этом следует устранить побочные эффекты, вызываемые его приемом. Продолжительность действия лекарственного средства достигается использованием лекарств с модифицированным высвобождением, поскольку поддержание эффективного количества этого средства в крови пролонгируется. Результатом этого являются такие преимущества, как возможное уменьшение частоты введения лекарственного средства, а также большая степень подобия скорости и профиля высвобождения физической терапии и хроническому лечению. Помимо этого, в качестве средств пролонгирования эффективности лекарственных средств, высокие дозировки не являются необходимыми и поэтому снижаются вероятные побочные эффекты и резистентность. Например, тонкоизмельченный гликлазид можно вводить дважды в сутки в 80 мг дозировке, однако не измельченный до такой же степени активный ингредиент может не давать клинически эффективного лечения из-за того, что полному высвобождению указанного лекарственного средства препятствует плохая растворимость. Патенты США № 6,451,339 и № 6,537,578 касаются получения агентов, способствующих контролируемому высвобождению лекарственных средств. Целью настоящего изобретения, в соответствии с описанным выше, является создание оральных таблеток, предназначенных для диабетиков, эти таблетки обладают модифицированным высвобождением, получаемым благодаря контролю растворимости лекарственных средств; в результате можно получить более высокую безопасность и эффективность указанных средств.

Цель настоящего изобретения касается состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Указанный состав отличается тем, что он содержит тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, предназначенное для контроля высвобождения указанного активного ингредиента.

По данным теста на растворение, скорость растворения состава, содержащего тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, выше, чем состава, который содержит нетонкоизмельченный активный ингредиент, и который предназначен для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

Другая цель настоящего изобретения касается способа получения описанного выше состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Прежде всего, активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови подвергают тонкому измельчению, при котором размер частиц составляет до 1 мкм; при этом имеет место следующий разброс частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер 5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер 15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер 25 мкм. После этого измельченный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови смешивают со средством с модифицированным высвобождением, гранулируют, высушивают и подвергают обрезке. Полученный в результате гранулят таблетируют путем добавления наполнителя, при этом получают таблетки, твердость которых составляет от 4 до 8 кг.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение тонкоизмельченного состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением и способа получения указанного состава; причем состав, полученный согласно настоящему изобретению, имеет более высокую стабильность к абсорбции.

Еще одной целью настоящего изобретения является тонкое измельчение основного ингредиента, которую проводят до размера, составляющего менее 1 мкм, по специальной технологии. Благодаря этому, для того, чтобы получить эффективность, аналогичную эффективности, достигаемой клиническим применением современных терапевтических дозировок, достаточна более низкая дозировка основного ингредиента.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен профиль растворения состава оральной таблетки по настоящему изобретению, содержащей тонкоизмельченный в очищенной воде активный ингредиент гликлазид, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

На фиг.2 для сравнения представлены; профиль растворения состава оральной таблетки, содержащей тонкоизмельченный активный ингредиент гликлазид (обозначен ромбиками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови и профиль растворения в очищенной воде состава оральной таблетки, содержащей нетонкоизмельченный активный ингредиент (обозначен прямоугольниками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, в течение некоторого периода времени.

На фиг.3 представлено изменение в крови профиля концентрации состава по настоящему изобретению в течение некоторого промежутка времени.

Подробное описание предпочтительных вариантов настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается нового состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением; его ингредиенты в основном представляют собой тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови и агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры; при этом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента в целях снижения уровня глюкозы в крови.

Указанный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови может представлять собой любой активный ингредиент, используемый в любых лекарственных средствах для снижения уровня глюкозы в крови; согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента предпочтительно используют сульфомочевины. При необходимости в целях достижения лучшей терапевтической эффективности можно объединить два или более активных ингредиентов, выбранных из гликлазида, глипизида, глибенкламида, гликвидонема, глимепирида, а также их комбинации. Количество активного ингредиента (например, гликлазида) в таком составе предпочтительно составляет 30-60 мг. Указанный активный ингредиент характеризуется тем, что его подвергают тонкому измельчению (размер частиц до 1 мкм); предпочтительно имеет место следующее распределение частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер 5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер 15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер 25 мкм.

Агент с модифицированным высвобождением, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации. Следовательно, квалифицированные в данной технологии люди в целях оптимизации эффективности модифицированного высвобождения способны отобрать компоненты указанного агента с модифицированным высвобождением в соответствии с выбранным активным ингредиентом для снижения уровня глюкозы в крови. Количество агента с модифицированным высвобождением составляет по весу приблизительно 10-40% от состава таблетки.

В процессе получения таблеток согласно настоящему изобретению возможно введение в состав фармацевтически приемлемых и инертных наполнителей, типа разбавителей, скользящих веществ, корригентов, средств, способствующих распылению, связующих средств, красителей или подсластителей. Во время смешивания активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови и агента с модифицированным высвобождением можно добавить сахарозу, диоксид титана, микрокристаллическое соединение, сорбит, стеарат магния или тальк. Твердость таблетки после проведения стадии таблетирования предпочтительно составляет приблизительно 4-8 кг.

Предлагаемая частота применения таблеток согласно настоящему изобретению составляет один раз в сутки по 1-2 таблетки. Применение таблеток по настоящему изобретению не ограничивается лечением диабета.

Ингредиенты описанного выше состава обрабатывали согласно процессам, которые приведены ниже, в целях получения таблетки по настоящему изобретению:

(1) перемешивание тонкоизмельченного (размер частиц до 1 мкм) гликлазида, лактозы, SiO 2 , гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона;

(2) растворение полисорбата 80 в водном растворе этанола;

(3) выливание раствора (2) в перемешанный порошок (1); получившийся в результате этого влажный агломерат подвергают гранулированию с последующим высушиванием и просеиванием (сито 20 меш);

(4) дальнейшее смешивание гранулята, полученного на стадии (3), со стеаратом магния и тальком;

(5) таблетирование с помощью роторной таблетировочной установки.

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тест на растворение

Анализ составов таблеток по настоящему изобретению для орального применения проводили in vitro.

Таблетки, приготовленные по примеру 1, в котором в качестве активного ингредиента использовался тонкоизмельченный гликлазид, исследовали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотах в минуту. Результаты теста приведены в таблице 1 и на фиг.1.

Из приведенных выше результатов видно, что после растворения в течение 2 ч высвобождается приблизительно 5~15% гликлазида, после растворения в течение 4 ч - приблизительно 15~35% гликлазида, после растворения в течение 8 ч - приблизительно 50~80% гликлазида, а после растворения в течение 12 ч высвобождается приблизительно 80% гликлазида.

В тесте на растворение сравнивали растворение составов для оральных таблеток по настоящему изобретению (испытуемая группа) с составами для оральных таблеток, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови, активный ингредиент которых не подвергали тонкому (до 1 мкм) измельчению (контрольная группа).

Тонкоизмельченный гликлазид (пример 1) и гликлазид, не подвергшийся тонкому измельчению, были использованы в качестве активного ингредиента для таблеток, которые испытывали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотов в минуту. Полученные результаты изображены на фиг.2. Значком ромбовидной формы отмечены данные, касающиеся таблеток, активный ингредиент которых тонкоизмельчен, а значком прямоугольной формы - данные для неизмельченного активного ингредиента. Приведенные результаты показывают, что таблетки по настоящему изобретению обладают лучшей скоростью растворения, чем после продолжительного времени растворения таблетки с гликлазидом, таблетки которого не были подвержены тонкому измельчению; при этом неизмельченная форма не может обеспечить полного высвобождения.

Обратимся к фиг.3. На этом чертеже представлено изменение концентрации профиля состава по настоящему изобретению, предназначенного для оральной таблетки с модифицированным высвобождением в кровь в течение некоторого промежутка времени. Исследования проводили по следующей методике. Согласно протоколу испытаний были отобраны здоровые кандидаты, которых просили однократно в течение суток через регулярные промежутки времени принимать лекарство по настоящему изобретению для снижения уровня глюкозы в крови; испытания осуществляли в течение 6 последовательных суток. Контроль концентрацией лекарственного средства в крови проводили в специально выбранных точках. Приведенные на фиг.3 результаты показывают, что в течение продолжительного времени происходит последовательное высвобождение определенного количества лекарства для снижения уровня глюкозы в крови, и таким образом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови.

Цитируемые здесь документы приведены в виде ссылок, и каждый из них может служить частью раскрытия настоящего изобретения. Квалифицированные в данной области люди способны легко усовершенствовать приведенные примеры, не отклоняясь при этом от применимости и принципов настоящего изобретения. Настоящее изобретение снабжено специфическими примерами, однако квалифицированным в данной области людям очевидны другие усовершенствования указанных примеров, которые также входят в пределы объема настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, отличающийся тем, что он содержит

тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с гранулометрическим составом в следующем диапазоне:

(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер 15 мкм; и

(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер 25 мкм; а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида; причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:

2. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, выбирают из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинил-пирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации.

3. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, составляет по весу 10-40% от состава таблеток.

4. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет вес от 30 до 60 мг.

5. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав предназначен для введения субъекту орально однократно в сутки по 1-2 таблетки на прием.

6. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав содержит тонкоизмельченный гликлазид, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лактозу, SiO 2 , полисорбат 80, стеарат магния и тальк.

7. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.2, отличающийся тем, что вязкость указанного агента, модифицирующего высвобождение, составляет от 4000 до 100000 сП.

8. Способ получения состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, включающий:

Тонкое измельчение гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови до гранулометрического состава в следующем диапазоне:

(1) по меньшей мере 50% частиц, имеющих размер 5 мкм;

(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер 15 мкм;

(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер 25 мкм;

смешивание тонкоизмельченного гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови с агентом, модифицирующим высвобождение, для получения смеси;

гранулирование смеси;

высушивание и обрезку смеси; и

добавление наполнителя в смесь для получения оральных таблеток с модифицированным высвобождением, твердость которых составляет от 4 до 8 кг, причем таблетка для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:

приблизительно 5~15% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 2 ч;

приблизительно 15~35% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 4 ч;

приблизительно 50~80% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 8 ч; и

приблизительно 85% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 12 ч.

Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

• - возможность уменьшения частоты приёма;
• - возможность уменьшения курсовой дозы;
• - возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
• - возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

• - концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
• - вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
• - способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.

Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).

В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.

Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).

Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.

В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.

Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:

• - имплантируемые или депо;
• - таблетки ретард;
• - каркасные;
• - многослойные (репетабс);
• - многофазные;
• - таблетки с ионитами;
• - "просверленные" таблетки;
• - таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса,
• - таблетки пролонгированного действия с покрытием;
• - таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.

Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).

Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.

Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.

Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток являетсяпокрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

• - Aqua Polish,
• - Метакриловая кислота/ Этилацетат
• - Карбоксиметилцеллюлоза натрия
• - Тальк
• - Диоксид титана.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.

Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.

Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.

По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.

Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.

Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.

Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.